Uma investigação conduzida integralmente no Brasil trouxe novas pistas para uma questão que intriga oncologistas há anos: por que determinados pacientes com câncer de mama não respondem — ou deixam de responder — a medicamentos considerados inovadores?
Pesquisadores do Hospital Sírio-Libanês identificaram 90 variações diferentes da proteína HER2, número muito superior às cerca de 20 isoformas conhecidas até então. Essa diversidade pode estar ligada à resistência de alguns tumores às drogas que têm a HER2 como alvo. Os resultados foram publicados em setembro, na capa da revista científica Genome Research.
O papel da proteína HER2
A HER2 é uma proteína do próprio organismo, envolvida no controle da multiplicação celular. Em condições normais, atua como um interruptor que liga e desliga o crescimento das células.
No câncer de mama, entretanto, o gene que a produz pode permanecer ativado de forma permanente, funcionando como um “acelerador preso”, o que leva à divisão descontrolada das células tumorais.
Por isso, a HER2 é usada para classificar os tumores em três grupos principais:
- HER2-positivo: presente em cerca de 20% dos casos no Brasil, caracterizados pela produção abundante da proteína e geralmente tratados com medicamentos que a bloqueiam.
- HER2-low: representam aproximadamente 60% dos tumores, com presença discreta da proteína. Até recentemente, não havia terapias específicas para esses casos, mas drogas como o trastuzumabe-deruxtecana (TDXd) começaram a mostrar eficácia.
- HER2-zero: quando a proteína não é detectada em exames, tornando ineficaz o uso de terapias anti-HER2.
Como foi conduzido o estudo
O grupo analisou 561 amostras de tumores de mama do banco internacional The Cancer Genome Atlas (TCGA), além de linhagens celulares cultivadas em laboratório — algumas sensíveis e outras resistentes a medicamentos como o trastuzumabe e o T-DXd.
Com técnicas avançadas de leitura genética, os cientistas observaram que o gene HER2 é capaz de gerar muito mais versões da proteína do que se conhecia. Em seguida, confirmaram a presença dessas variações em tumores reais e construíram modelos computacionais para prever suas estruturas.
O resultado foi surpreendente: muitas isoformas não possuem o ponto de ligação ao qual os anticorpos terapêuticos normalmente se conectam, o que explicaria a falha de alguns tratamentos.
A descoberta
Com essa análise, o número de isoformas conhecidas saltou de 20 para 90. Algumas apresentavam alterações significativas, capazes de permitir que as células tumorais escapassem da ação dos remédios.
“É como se tivéssemos encontrado diferentes tipos de fechaduras. As drogas atuais funcionam como chaves que abrem algumas delas, mas não todas”, explicou Pedro Galante, coordenador do Grupo de Bioinformática do Sírio-Libanês.
Na prática, a descoberta ajuda a compreender por que pacientes com tumores HER2-positivo às vezes não respondem ao tratamento, enquanto outros, classificados como HER2-low, apresentam bons resultados.
Impacto clínico
Segundo Galante, os achados apontam um novo mecanismo de resistência às terapias atuais.
“Apesar dos avanços, ainda há pacientes que não respondem ou deixam de responder às drogas anti-HER2. A diversidade de isoformas pode ser uma das explicações”, disse.
Isso é especialmente relevante diante de medicamentos recentes como o TDXd, lançado há quatro anos e considerado um marco no tratamento do câncer de mama. Cada dose custa em torno de R$ 40 mil e deve ser aplicada mensalmente.
“É essencial estratificar melhor os pacientes, para evitar o uso de tratamentos caros e com efeitos colaterais quando não há chance real de resposta”, reforçou o pesquisador.
Próximos passos
A equipe agora pretende acompanhar pacientes em tratamento, comparando os perfis de isoformas com as respostas clínicas observadas. A longo prazo, os resultados podem servir de base para a criação de novos anticorpos direcionados às variações da HER2 ou até combinações de medicamentos capazes de bloquear várias delas ao mesmo tempo.
Ciência nacional em evidência
O estudo, realizado totalmente no Brasil, teve repercussão internacional. “Num contexto em que a produção científica brasileira nem sempre recebe o devido reconhecimento, é importante mostrar que conseguimos gerar conhecimento de ponta”, destacou Galante.
A expectativa é que o trabalho ajude a pavimentar o caminho para tratamentos mais personalizados, eficazes e acessíveis, beneficiando milhares de pacientes com câncer de mama.